Počátek Ústavu soudního lékařství v Praze se datuje rokem 1785, kdy byla zřízena Stolice soudního a policejního lékařství v Praze. Zpočátku zde přednášeli externí profesoři ze stejných učebnic jako na německých univerzitách. Prvním, kdo začal přednášet soudní lékařství též česky a také publikoval v Časopise lékařů českých byl v roce 1864 prof. Eduard von Hofman (1837 – 1897).

Když byla v roce 1882 tehdejší Karlo-Ferdinandova univerzita rozdělena na českou a německou, byl jmenován mimořádným a v roce 1886 řádným profesorem soudního lékařství na České univerzitě v Praze MUDr. Josef Reinsberg (1844 – 1930), znamenitý praktický lékař a vědec, který působil na univerzitách ve Strassbourgu a Heidelbergu. Plných 23 let (1883 – 1908) byl přednostou Ústavu pro soudní lékařství České lékařské fakulty, který tenkrát sídlil v Kateřinské ulici. V roce 1896 byl prof. Reinsberg zvolen děkanem České lékařské fakulty a roku 1899 se stal též rektorem české části Karlo-Ferdinandovy univerzity. Vydal učebnici soudního lékařství ve čtyřech svazcích.

Roku 1908 byl jmenován řádným profesorem a přednostou Ústavu soudního lékařství MUDr. Vladimír Slavík (1866 – 1933). Za jeho působení přesídlil ústav do nově vybudované budovy Hlavova ústavu v tehdejší Preslově, nyní Studničkově, ulici, kde sídlí dodnes. Prof. Slavík se též stal opakovaně děkanem lékařské fakulty a poté i rektorem Karlovy univerzity.

Od roku 1933 do roku 1957 byl přednostou ústavu prof. František Hájek (1886 – 1962), který napsal mimo jiné dosud nejrozsáhlejší učebnici soudního lékařství a byl též děkanem lékařské fakulty.

Jeho nástupcem byl v letech 1957 až 1983 prof. MUDr. Jaromír Tesař, DrSc. (1912 – 2004). Publikoval množství vědeckých prací. Těšil se velkému uznání za svůj přínos spravedlnosti jako vyhledávaný soudní znalec. Byl autorem celé řady soudně lékařských spisů pro lékaře i právníky, z nichž díla Soudní lékařství z období let 1968 – 1976 jsou nejrozsáhlejší.

V letech 1983 až 1986 vedl ústav MUDr. Jiří Sobotka, jehož zaměřením byla zejména forenzní sérologie.

Od roku 1986 až do roku 2012 byl přednostou prof. MUDr. Přemysl Strejc, DrSc., který dosud na ústavu pracuje jako odborný konzultant a je předsedou akademického senátu 1. LF UK. V roce 1999 byl ústav sloučen s Ústavem pro toxikologii a soudní chemii. Vznikl tak současný Ústav soudního lékařství a toxikologie 1. lékařské fakulty UK a Všeobecné fakultní nemocnice.

Od roku 2012 do roku 2018 vedl ústav doc. MUDr. Alexander Pilin, CSc. Nyní zde pracuje dále jako zástupce současného přednosty pro soudně lékařskou část ústavu.

V současné době vede ústav doc. RNDr. Radomír Čabala Dr., který je zároveň primářem toxikologické části ústavu.